Эпигенетика: есть ли новое в борьбе со старением? Epigenetics: is there anything new in the fight against aging?

Структура хроматина и эпигенетические механизмы воздействия на геном. Модификации гистонов: Ас, ацетилирование; Me, метилирование; Ub, убиквитинирование; P, фосфорилирование. Метилирование цитозина ДНК — Me ~ C. РНК-интерференция: miРНК, малые некодирующие РНК.

Эпигенетика — это научное направление, изучающее все факторы, которые влияют на активность генома, но не связаны с мутациями ДНК. Так как все наши клетки содержат одинаковую ДНК, эпигенетическое управление активностью генов имеет первостепенное значение при установлении специализации клеток во время развития организма и в последующем функционировании генома. Эпигенетика может и управляет работой генома, изменяя структуру хроматина и «включая» или «выключая» наши гены .

Эпигенетика: есть ли новое в борьбе со старением?

Важные научные открытия, связанные с эпигенетикой, появляются практически ежегодно. Получив мировое признание, эпигенетика вскоре перешла из чисто научной области исследований в очень прикладную, когда выявилась ее тесная связь с развитием и старением. Не случайно одна из недавних статей в Nature вышла под названием «Эпигеномика начинает поиск».

Метилирование и его связь со старением

Рисунок 2. Комплекс ДНК-метилтрансферазы с ДНК.[38]

В 2013 году большая группа итальянских генетиков, возглавляемая Джованни Витале, опубликовала результаты работы, в ходе которой изучались возрастные изменения метилирования ДНК. Объектами исследования стали две группы женщин-ровесниц, жительниц Северной Италии. В одной группе были собраны пожилые итальянки, имевшие матерей-долгожительниц и отцов, проживших не менее 77 лет. К другой группе отнесли итальянок, родители которых умерли, прожив около 70 лет (отцы — 67 лет, матери — 72 года). Распределив таким образом исследуемых, ученые поставили себе задачу сравнить, какие изменения на генном уровне могут лежать в основе долголетия. А также выяснить, существует ли явная преемственность в этом вопросе — передаются ли факторы долгожительства по наследству?

Результаты их работы превзошли все ожидания и показали следующее.

Даже в старости люди, получившие в наследство от родителей хорошее здоровье, мало чем отличались на молекулярно-генетическом уровне от молодых людей. И такие потенциально опасные элементы генома, как ретротранспозоны, были у них надежно блокированы. Можно с большой долей уверенности говорить, что хорошее здоровье (как, впрочем, и плохое) передается по наследству.

Понимание природы эпигенетики показало, что родители ответственны за здоровье своих детей гораздо в большей степени, чем это считалось ранее.

Совсем недавно было показано, что такая привычная сегодня вещь, как лишний вес будущих родителей, может самым негативным образом сказаться на их потомстве. Известный американский генетик Рэнди Джиртл и его коллеги из Университета Дьюка провели исследования ДНК лейкоцитов из пуповинной крови младенцев, родившихся в госпитале при их университете. Что он сказал: «Мы обнаружили у новорождённых, отцы которых страдали ожирением, значительное снижение метилирования IGF2 в ДНК, извлеченной из лейкоцитов пуповинной крови. Понижение уровня метилирования IGF2 связано с повышенным риском развития раковых заболеваний».

А раковые заболевания у нас ЧТО? Правильно, одна из групп заболеваний, относящихся к маркерам старения.

Фолатный цикл, эпигеном и старение

Если взять наугад любую патологию из длинного списка возрастных болезней (таких, как атеросклероз, болезнь Паркинсона, диабет или ревматоидный артрит), то совершенно точно обнаружится непосредственное участие эпигенома в их развитии. К примеру, у больных атеросклерозом обнаруживается повышенный уровень токсичного для артерий гомоцистеина. И причина этого — сбой в работе сложного биохимического процесса под названием фолатный цикл, который тесно связан с метилированием ДНК и эпигеномом.

Фолатный цикл представляет собой каскад биохимических реакций, в котором задействовано большое количество ферментов. Для нормального протекания фолатного цикла необходимы витамины B₉ (фолиевая кислота), В₆ и В₁₂.

Схема фолатного цикла.

В фолатном цикле может произойти сбой по двум причинам:

• генетическим (из-за мутаций генов ферментов фолатного цикла) или
• алиментарным (из-за дефицита метионина, фолиевой кислоты и других витаминов группы В).

Дефицит возникает, если в рационе недостает продуктов, богатых этими веществами, или если эти вещества плохо усваиваются — как правило, на фоне вредных привычек, приема лекарств, инфекций и хронических заболеваний.

Не буду вдаваться в дебри фолатного цикла, всё-таки это не научная статья.

Но по мнению одного из самых авторитетных исследователей данной темы, Михаила Благосклонного (Roswell Park Cancer Institute, США), один из белков этого цикла занимает одно из центральных мест в процессах старения живых организмов, стимулируя развитие возрастных патологий, укорачивающих жизнь.

Две модели, показывающие, как p66^Shc может объединять АФК и mTOR/S6K-каскад в процессе старения.

Сегодня большое внимание геронтологов приковано к механизмам благотворного воздействия на организм ограничения калорий. Как показали исследования, урезанный по калориям рацион может продлевать жизнь. Самый яркий и часто приводимый пример такого влияния — жители японского острова Окинава, которые при суточном рационе менее 2000 ккал уверенно держат первое место в мире по числу долгожителей. Суть этого феномена складывается из многих факторов, в том числе и из эпигенетических. Обнаружилось, что ограничение калорий меняет в позитивную сторону профиль метилирования ДНК: снижается метилирование генов — подавителей опухолевого роста, что ведет к их активации, и повышается метилирование онкогенов. Кроме этого, ограничение количества потребляемой глюкозы, которая дает немалую часть калорий, в эксперименте приводило к феномену расширения лимита Хейфлика — предела клеточного деления, лежащего в основе ограниченности срока жизни клетки. И опять это происходило вместе с изменениями эпигенома.

Влияние ограничения потребления глюкозы на продолжительность жизни.

Эпигеном и теломеры

Еще один ассоциированный с возрастом процесс — укорочение теломер — также оказался тесно связанным с эпигеномом.

Американские биологи из Института Солка и Гарвардского университета, Родерик О’Салливан и его коллеги, провели исследования, выясняющие влияние клеточного деления на структуру хроматина. Как видно из работы О’Салливана и соавторов, в стареющих клетках с сильно укороченными теломерами характер упаковки ДНК в хромосомах значительно меняется.

Но, как оказалось, это не единственно возможная взаимосвязь теломер, старения и эпигенома. Не так давно проследили еще одну потенциальную связь. В.А. Галицкий и его коллеги из Института биохимии им. А.А. Палладина (Киев) описали возможность укорочения теломер на фоне возрастной геномной нестабильности.

В заключение.

Разница в метилировании ДНК близнецов в возрасте 3 и 50 лет.

Насколько сильно меняется эпигеном с возрастом в зависимости от внешних факторов, наглядно показали исследования ДНК близнецов, выполненные испанскими учеными, Марио Фрага и его коллегами. Изучая монозиготных (однояйцевых) близнецов, они определили, что близнецы в возрасте трех лет идентичны не только генетически, но и эпигенетически. А вот у 50-летних — по-прежнему одинаковых генетически — людей возникают существенные эпигенетические различия. Причем тем больше, чем внушительнее географическая дистанция между местами их проживания и, следовательно, разница в условиях проживания. Это может говорить о том, что подобные различия возникают не случайно, а зависят от условий, в которых живут люди.

Результаты всех этих исследований позволили немецкому генетику Акселю Шумахеру разработать концепцию «эпигенетического дрейфа» — «эпигенетический дрейф» является естественным процессом, наблюдающимся у всех, даже полностью здоровых людей. Но у тех, кто подвергается сильному влиянию окружающей среды, вредных привычек, стрессов, неправильного питания, дрейф может «давать крен» в сторону неблагоприятных профилей, негативно меняя работу генома.

После всех проведенных исследований ученые могут уверенно говорить, что основу долголетия и хорошего здоровья вместе с другими факторами во многом определяет именно состояние эпигенома. А оно складывается из 2 составляющих:

1. Из того, что мы получили в наследство от своих родителей
2. Из привычек, которые мы выработали в нашей жизни.

Как сказал один из основоположников эпигенетики, профессор МГУ Б.Ф. Ванюшин,

«нет никакого сомнения в том, что метилирование ДНК и модификации гистонов, а также избирательный сайленсинг генов малыми РНК играют очень важную роль в жизни клетки и организма, поэтому дальнейшие исчерпывающие исследования в этой захватывающей области знаний — очень важная и плодотворная задача нашего века»

Остается ждать новых открытий, которые подарит нам область знаний, стремительно ворвавшаяся в нашу жизнь, — наука ЭПИГЕНЕТИКА.

На Главную.